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临床执业助理医师考试免疫学:主要的组织相容性系统

2018-06-16 14:33:00 来源:新东方在线新东方在线临床执业医师辅导班
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  第一节 小鼠的主要组织相容性抗原

  一、小鼠MHC——H—2复合体

  1936年Gorer在鉴定近交系小鼠血型抗原时发现小鼠主要组织相容性抗原。1948年Gorer和Snell又确定了表达H-2抗原的基因存在于第17对染色体短臂上。H-2复合体由彼此独立又紧密连锁的一些基因位点组成,包括K、I、S、L、D等几个亚区,可分为三类:

  1.I类基因即H-2K、H-2D和H-2L基因,各含20个以上的复等位基因,决定排斥反应是否发生。

  2.II类基因(免疫应答基因,Ir基因)指I区基因,包括I-A和I-E等。Benacerraf等通过实验证明,II类基因与免疫应答和免疫调节有关,它所编码的产物称为I区相关抗原或免疫相关抗原。

  3.Ⅲ类基因,指H-2S区的基因,包括C4.C2.Bf基因等。

  各种动物MHC的作用基本相似,包括:①MHC编码的抗原广泛分布于淋巴细胞和其他有核细胞的表面;与同种内移植排斥有关,也是刺激混合淋巴细胞反应(MLR)和移植物抗宿主反应(GVHR)的主要刺激抗原。②控制机体对抗原的免疫应答或免疫抑制,以及免疫活性细胞之间相互作用。③编码补体系统中的某些组分。④MHC中某些抗原出现的频率与对某些疾病的易感性有关。

  第二节 人类的MHC-HLA

  人类主要组织相容性抗原常称为人类白细胞抗原。

  一、人类MHC——HLA复合体

  人类的MHC,即编码HLA的基因群,称为HLA复合体,与小鼠H—2为同源结构,定位于第6号染色体短臂。

  (一)HLA复合体的命名和结构

  HLA复合体占人体整个基因组的1/3000,DNA片段长度约3000—4000kb。其结构如图7—2所示。HLA复合体中约有100个座位(主要的HLA—I、Ⅱ类基因座位见表7—1),按其编码产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因分为三类。

  1.HLA—I类基因在I类基因区内,存在多达31个I类基因座位,已识别并命名的有8个基因,其中HLA—A.HLA—B.HLA—C为经典的HLA—I类基因。

  2.HLA—Ⅱ类基因HLA—Ⅱ类基因区包括约30个基因座位,经典的Ⅱ类基因一般指HIA—DR、—DP和—DQ,它们编码的产物均为双肽链(α.β)分子。

  3.HLA—Ⅲ类基因现已发现HLA—Ⅲ类基因区至少有36个基因座位。其中C2.C4A.C4B.Bf座位编码相应的补体成分,另外包括21羟化酶基因(CYP21A.B)、肿瘤坏死因子基因(TNFA.B)以及热休克蛋白70(heatshockprotein70,HSP70)基因等(图7—4)。

  4.非HLA基因近年来,还发现了一些位于Ⅱ类基因区的新基因座位,其中部分基因的产物及功能已清楚,它们包括:

  (1)肽链转运基因即TAPl和TAP2,它们的产物与细胞内的肽转运有关,已被命名为抗原处理相关的转运蛋白或抗原肽链转运肽。

  (2)蛋白酶体相关基因即LMP2和LMP7,其产物参与内源性抗原处理和递呈,已被命名为低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶。

  (二)HLA复合体的遗传特征

  1.单体型遗传方式HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的HLA上等位基因的组合称为单体型。单体型遗传指连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换,在遗传过程中,HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。

  人是二倍体生物,每一细胞均有两个同源染色体组,分别来自父母双方。当亲代遗传信息传给子代的时候,HLA单体型作为一个单位遗传下去。子女的HLA染色体中,子女和父母之间的HLA总是有一半相同,也只能有一个单体型相同。在兄弟姐妹之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种可能性:①两个单体型完全相同的机率为25%。②两个单体型完全不同的机率为25%。③有一个单体型相同的机率为50%。这一遗传特点可应用于器官移植中供者的选择和法医中的亲子鉴定。

  2.多态性现象多态性是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座位有两种以上基因型,即可能编码二种以上的产物。HLA的多态性现象乃由于下列原因所致:

  (1)复等位基因由于群体中的突变,同一座位的基因系列称为复等位基因。HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因,这是HLA高度多态性的最主要原因。由于各个座位基因组合是随机的,故人群中HLA的基因型可达108之多。

  (2)共显性一对等位基因同为显性,称为共显性。HLA复合体中每一对等位基因均为共显性。共显性大大增加了人群中HLA表型的多样化,达到107数量级。

  3.连锁不平衡HLA多基因座位组成单体型时,连锁的基因不是随机组合在一起的,而是某些基因总是较经常在一起出现,而另一些又较少地在一起出现。这种单体型基因非随机分布的现象称为连锁不平衡。例如,在北欧白人中HLA—A1和HLA—B8频率分别为0.17和0.11。若随机组合,则单体型A1—B8的预期频率应为0.17x0.11=0.019。但实际所测得的A1—B8单体型频率是0.088,即A1—B8处于连锁不平衡。实测频率与预期频率间的差值(△=0.088—0.019=0.069)为连锁不平衡参数。连锁不平衡如何产生,并如何维持,人们尚不清楚,推测可能与自然选择有关,提示某个单体型有利于生存,但尚需深入探讨。

  多态性与连锁不平衡以一对矛盾形式在群体中存在。多态性使群体中的个体保持其个体特异性以相互区别,连锁不平衡则造成某些个体间的相似甚至完全相同。

  第三节 HLA抗原系统

  一、HLA分子的结构

  HLA分子的基本功能是结合递呈抗原以供T细胞识别。这个过程的基本方式是细胞由它自己少量的蛋白质和入侵生物的蛋白质制造的分子复合体表达在细胞表面,以供免疫细胞识别。1987年Bjorhman等首先借助X射线晶体衍射技术弄清了HLA—A2分子的立体结构。之后,又对HLA—AW68.HLA—B27及H—2Kb分子的X射线晶体结构进行了分析,对HLA—Ⅱ类分子结构的研究也取得进展,从而为解释这些分子的生物学功能及MHC限制性现象提供了有力的依据。

  (一)HLA—I类分子

  所有的HLA—I类分子均含有二条分离的多肽链,一条是由HLA基因编码的α链或重链(44kD);另一条为非HLA基因编码的β链或轻链(12kD)。根据氨基酸顺序和三维结构分析,可将I类分子分为胞外多肽结合区、类免疫球蛋白区、跨膜区和胞内区4个不同的区域(图7—6)。

  1.胞外多肽结合区该区位于α链的氨基端,伸出于细胞外,由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成,分别称为α1和α2。HLA—I类分子与抗原结合的部位以及I类分子被T细胞识别的部位即位于α1和α2片段。I类分子的三维结构显示一个独特的构型(图7-7.7—8)。α1和α2各从其N端开始均先经4次β折叠,然后形成一条α螺旋。这两条α螺旋构成抗原结合部位的两个侧面,8条β折叠肽段构成抗原结合部位的底面,从而形成一长2.5nm、宽lmn、深1.1nm的槽状结构,可与伸展的8肽或螺旋12肽组成的抗原多肽结合。α1及α2可变区的槽内面约有20个位点的氨基酸种类易发生变化,这与MHC—I类分子能选择性地结合抗原密切相关,只有与MHC—I类分子抗原结合部位构型最吻合的抗原多肽才能与之结合,并把抗原递呈给CD8+T细胞的TCR。深槽外部的氨基酸残基则是MHC—I类分子被TCR直接识别的部位。

  每一MHC分子仅包含一个肽结合位点,而且每次只能结合一个肽,由细胞纯化的MHC分子是含有肽的混合物。

  2.类免疫球蛋白区该区又称为重链的α3片段,包括90个氨基酸残基,其序列高度保守,与免疫球蛋白恒定区具有同源性。I类分子与T细胞表面CD8分子的结合部位即在α3片段。I类分子的β链分子量为12kD,折叠成球形,电泳时位于β2区,故称β2微球蛋白(β2m)。β2m不是MHC编码的产物,而是由人第15号染色体的基因编码,它以非共价键与重链的胞外部分相互作用,不插入细胞膜而游离于细胞外,以非共价键附着于α3功能区上。β2微球蛋白与α1.α2.α3片段的相互作用对维持I类分子天然构型的稳定性及其分子表达十分重要。

  3.跨膜区该区由25个氨基酸残基组成,它们形成螺旋状穿过细胞膜的脂质双层,并由此将I类分子锚定在膜上。

  图7—8HLAI类分子三维结构顶面观

  4.胞内区I类分子α链的羧基末端部分含有约30个氨基酸,位于胞浆中,其性质高度保守。胞内区结构可能参与调节HLA—I类分子与其他膜蛋白或细胞骨架成分间的相互作用,也与细胞内外信号传递有关。

  (二)HLA—Ⅱ类分子

  所有的Ⅱ类分子均由二条以非共价键连接的多肽链即α链与β链组成。二条多肽链的基本结构相似,氨基端在胞外,羧基端在胞内,胞外部分占整条链的2/3。α链和β链分子量分别为34kD和29kD。Ⅱ类分子二条链由不同的HIA基因编码,且与I类分子不同,二条链均具有多态性。Ⅱ类分子二条多肽链也可分为四个区(见图7—6)。

  1.胞外多肽结合区α链与β链的胞外部分均可再分为二个各含90个氨基酸残基的片段,分别称为α1.α2和βl.β2。多肽结合区是由α1与β1互相作用而成。α1与βl折叠形成一个8个线状折叠片的底,以支持2个分别由α1和β1功能区形成的α—螺旋。Ⅱ类分子结合的抗原肽较大,可达14个氨基酸的肽链。Ⅱ类分子的多态性残基主要集中在α1和βl片段,β1更具多态性,像Ig的高变区,在抗原结合中更为重要。这种多态性决定了多肽结合部位的生化结构,也决定了HLA—Ⅱ类分子与多肽结合以及被T细胞识别的特异性和亲和力。

  2.类免疫球蛋白区此区由α2和β2片段组成,二者均含内双硫键,并属于Ig基因超家族。在抗原递呈过程中,TH细胞的CD4分子与Ⅱ类分子特异结合的部位即位于该Ig样非多态区域。

  3.跨膜区和胞内区跨膜区含有25个氨基酸残基,所形成的二肽链盘绕成螺旋样,借助一个很短的疏水区与胞外部分相连,并将整条多肽链固定在胞膜上。Ⅱ类分子的羧基端游离在胞浆中,含有10~15个氨基酸残基。胞内区可能参与跨膜信号的传递。

  二、HLA分子的组织分布

  1.HLA-I类分子

  HLA-I类分子广泛分布于体内各种有核细胞表面,包括血小板和网织红细胞。成熟的红细胞一般不表达HLA抗原,但某些特殊血型的红细胞也能检出I类抗原。不同的组织细胞表达I类抗原的密度也各不相同。外周血白细胞和淋巴结、脾脏淋巴细胞所表达的I类抗原量最多,其次为肝、肾、皮肤、主动脉和肌肉细胞。神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达I类抗原。

  2.HLA-Ⅱ类分子

  HLA-Ⅱ类分子主要表达在某些免疫细胞表面,如B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、激活的T细胞等:内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出HLA—Ⅱ类抗原。在不同类型细胞或同一类细胞的不同分化阶段,各种Ⅱ类抗原的表达情况也各异。

  HLA—I、Ⅱ类抗原主要分布在细胞表面,但也可能出现于体液中,血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已检出游离的HLA—I、Ⅱ类抗原。HLA—Ⅲ类抗原一般指几种补体成分,它们均分布于血清中。

  第四节 MHC的功能

  MHC抗原作为代表个体特异性的主要组织抗原,在排斥反应中起关键作用。

  一、约束免疫细胞间相互作用

  MHC限制性(MHC restriction)具有同一MHC表型的免疫细胞间才能有效地相互作用。

  巨噬细胞(MΦ)与TH细胞间的相互作用受MHC—Ⅱ类分子的限制,即TH只能被具有相同MHC—Ⅱ类分子的抗原递呈细胞所激活。外来抗原进入机体,被MΦ摄取、处理,然后抗原的关键性片段以配位与MΦ内MHC—Ⅱ类分子的肽结合区形成复合物,后者转运至MΦ膜表面。TCR识别并结合抗原片段的表位以及MHC—Ⅱ类分子α2.β2功能区的非多态性决定簇,由此启动免疫应答。因此,只有MHC—Ⅱ类抗原阳性的APC(如单核/巨噬细胞、树突状细胞等)才能将抗原递呈给CD4+T细胞,且APC表面Ⅱ类分子密度与其抗原递呈能力呈正相关。

  TC细胞与病毒感染的靶细胞间相互作用受MHC—I类抗原的限制。TC细胞TCR联合识别靶细胞表面的病毒抗原及 标签:

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责任编辑:zhuzhenai

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