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临床执业助理医师考试免疫学:免疫应答

2018-06-17 14:37:00 来源:新东方在线新东方在线临床执业医师辅导班
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  第一节 概述

  一、免疫应答的概念

  免疫应答是指机体受抗原刺激后,免疫活性细胞识别抗原,进而活化、增殖、分化或失去活性潜能,并表现出一定生物学效应的全过程。

  二、免疫应答的类型

  1.正免疫应答抗原特异性淋巴细胞受抗原刺激后被诱导活化,产生效应分子(如抗体、细胞因子)和效应细胞(如TC细胞),出现排异效应。此过程称正免疫应答。正免疫应答可以针对异己成分,也可以针对自身成分或改变的自身成分。后者称自身免疫,引起组织损伤的则称自身免疫病。

  2.负免疫应答通常免疫系统对自身抗原表现为负免疫应答(即免疫耐受)。此外,在异常情况下,机体对“非己”抗原可产生过高应答、低应答,前者可引起超敏反应,后者导致免疫功能低下而致感染扩散或肿瘤发生。

  三、免疫应答的基本过程

  1.抗原识别阶段包括对抗原的摄取、处理加工、抗原的呈递和对抗原的识别,分别由MΦ、T和B细胞完成。

  2.免疫细胞的活化和分化阶段包括抗原识别细胞膜受体的交联、膜信号的产生与传递、细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放,主要由T和B细胞完成。

  3.免疫应答的效应阶段主要包括效应分子(体液免疫)和效应细胞(细胞免疫)对非已细胞或分子的清除作用(即排异效应)及其对免疫应答的调节作用。在此阶段除抗体和效应T细胞参与外,还必须有免疫增强系统参加才能完成排异和免疫调节作用。

  四、免疫应答的特征

  生物体免疫系统对抗原性异物产生的免疫应答,不论是体液免疫或是细胞免疫,均具有下列特征。

  1.特异性生物体中有众多的带有不同抗原表位受体的B细胞和T细胞,任一抗原表位只能选择其中一个具有相应表位受体的淋巴细胞与之特异性结合,因而整个免疫应答过程以及其最终免疫产物始终保持着配体和受体的对应关系。

  2.多样性生物体免疫系统可与多种多样的抗原物质发生特异性免疫应答,原因是在生物体出生时已存在数量极为庞大的淋巴细胞库。

  3.记忆性生物体免疫系统再次接触相同抗原时,引发的免疫应答有别于初次应答。常呈现应答快速和强度增大。这种免疫记忆的机制,一般认为系因:①初次免疫应答过程中有大量的抗原特异的B细胞或T细胞扩增,当相同抗原再次进入,就与这些扩增的细胞群迅速结合,导致剧烈应答。②在初次免疫应答中有长命的特异性记忆细胞形成,它们一旦再次遇到相同的抗原,即能迅速大量扩增,作出反应。

  4.自我调节由抗原诱发的免疫应答不会无限度地长期延续不止,而是随着时间延长逐渐减弱直至最后消失。

  5.区别“自己”和“非已”正常情况下,生物体的免疫系统能区别外来抗原和体内潜在的自身抗原。对前者发生免疫应答,将之清除;对后者无反应,称为免疫无应答或免疫耐受。按Burnet克隆选择学说,胚胎期未成熟免疫克隆与自身抗原接触后将会使其死亡或灭活。若该机制失常,则将引起自身免疫性疾病。

  五、免疫应答的场所

  抗原细胞(APC)和淋巴细胞的协同作用是特异性免疫应答产生的物质基础,而外周淋巴器官,特别是淋巴结和脾脏则是免疫应答产生的主要场所。

  第二节 免疫应答得基本过程

  免疫应答过程包括:①免疫细胞对抗原分子的识别过程,即抗原分子与免疫细胞间的相互作用。②免疫细胞的活化、增殖和分化过程,即免疫细胞间的相互作用。③效应分子和效应细胞的排异作用。因此,为了描述方便,免疫应答的全过程人为地将其划分为相应的三个阶段,即感应段阶、活化增殖和分化阶段以及效应阶段。

  一、感应阶段

  感应阶段包括抗原在体内的分布、定位,抗原递呈细胞对抗原的摄取、加工和递呈以及抗原特异性淋巴细胞对抗原的识别。

  (一)抗原在体内的分布和定位

  进人体内的抗原几分钟内,即可经血管和淋巴管迅速地运行到全身,其中绝大部分被吞噬细胞分解清除,只有少部分存留于淋巴组织中诱导免疫应答。淋巴结中的抗原在两个主要区域被抗原递呈细胞捕获。一是在深皮质区(即胸腺依赖区)和淋巴窦壁被巨噬细胞或树突状细胞捕获。二是在浅皮质区淋巴滤泡内。在脾脏中,抗原从边缘区通过边缘窦而入白髓,并在淋巴滤泡中被长期存留,这是脾脏中抗原存留的主要部位。

  (二)抗原的加工和递呈

  通常,外源性蛋白质抗原由抗原递呈细胞(如巨噬细胞)加工和MHC—Ⅱ类分子结合,递呈给CD4+TH细胞;内源性蛋白质抗原由靶细胞处理和MHC—Ⅰ类分子结合,递呈给CD8+TC细胞。

  (三)抗原特异性淋巴细胞对抗原的识别

  机体免疫系统对抗原的识别,主要由T细胞和B细胞完成。识别途径和机制各有其特点。

  1.T细胞对抗原的识别T细胞只识别由APC提交的蛋白质抗原,亦即T细胞是以表面抗原受体TCR识别自身MI-IC分子与抗原肽相结合成的复合体,此为双识别作用。有以下3种主要的识别途径。

  (1)外源性抗原被AK以胞吞形式摄取,在吞噬溶酶体中醇解成抗原肽并和MHC—Ⅱ类分子结合,表达于细胞表面后为TH细胞所识别。

  (2)内源性抗原直接在APC(包括靶细胞)胞浆内被蛋白酶体相关结构酶解成抗原肽,进入内质网腔和MHC-Ⅰ类分子结合后表达于细胞表面,为TC/TS细胞所识别。

  (3)超抗原直接与T细胞抗原识别受体β链及APC表面Ⅱ类分子结合,被TH细胞识别。

  2.B细胞对抗原的识别B细胞以表面抗原受体BCR即免疫球蛋白分子识别抗原。后者分为依赖胸腺的抗原(TDAg)和不依赖胸腺的抗原(TIAg)两大类,主要取决于识别过程中有无胸腺衍生的TH细胞参与。B细胞对抗原的识别也有3种形式。

  (1)对TI-Ⅰ型抗原的识别此类抗原在高浓度时与丝裂原受体结合,可激活几乎所有B细胞,是B细胞的多克隆激活剂。低浓度时,TI—Ⅰ型抗原无多克隆激活作用,但可被B细胞表面抗原受体所识别而激活B细胞。

  (2)对TI—2型抗原的识别这是一类决定簇高度重复的直线抗原,在体内不易被降解,能较长期地持续吸附于巨噬细胞表面,并能与具有高亲和力的特异性B细胞抗原受体交联,形成“帽状”,进而触发活化信号,使B细胞活化。通常只能激活B细胞,分化产生IgM。

  (3)对TD抗原的识别B细胞对TD抗原的处理递呈方式与巨噬细胞对外源性抗原的加工递呈十分相似。主要区别在于:①以胞吞形式进入B细胞吞噬溶酶体的抗原(或半抗原—载体)分子,必须是被B细胞抗原受体即SmIg专一性识别的抗原,以保证B细胞激活后最终产生的抗体能与相应抗原(或半抗原)发生专一性结合。然而巨噬细胞对外源性抗原的摄取和胞吞,并无特异性。②B细胞用以激活TH细胞的抗原浓度很低(1~100μg/L),仅为巨噬细胞所需抗原浓度的104~106分之一。B细胞SmIg和抗原间亲和力高,增加了激活TH的效率和专一性。

  二、增殖和分化阶段

  此阶段包括抗原特异性淋巴细胞识别抗原后的活化、增殖与分化过程。T淋巴细胞增生分化为淋巴母细胞,最终成为效应淋巴细胞;B细胞增殖分化为浆细胞,合成和分泌抗体;部分T.B细胞中途分化为记忆细胞(Tm和Bm)。此阶段涉及多种细胞间的协作和多种细胞因子的参与。

  一、T细胞的活化、增殖与分化

  静止的TH细胞(G0期)在识别APC递呈的抗原后,细胞表面表达白介素—1受体(IL—1R),成为诱导性T细胞(Tinducer,Ti),并接受巨噬细胞产生的IL-1信号而活化,继之表达白介素-2受体(IL-2R),成为活化的TH细胞。当IL-2R与IL—2(自分泌或旁分泌的)相结合,T细胞即母细胞化,表现为胞体变大,胞浆增多,染色质疏松,出现明显的核仁、微管和多聚核糖体形成,大分子物质合成与分泌增加,并增殖、分化成效应性TH细胞,分泌一系列细胞因子,包括IL-2.IL-4.IL-5.IL—6.IL—9以及IFN—γ等,进而发挥TH细胞的辅助效应(图9—8)。细胞因子中最重要的是IL—2,它是促进T细胞(包括各亚群)增殖分化的重要介质。当活化TH细胞(G1期)上的IL-2R与IL-2结合即进入S期(DNA合成期),在此期细胞DNA成倍增加。TH细胞经过一个较短的DNA合成后期(G2期),即进入有丝分裂期(M期)。随着新分裂的TH细胞的继续增殖,产生更多的IL-2,作用于TH细胞及其他亚群,使T细胞不断增殖、分化和成熟。其中一部分细胞中途停止增殖,成为记忆性T细胞(Tmemory cell,Tm)。

  (二)、B细胞的活化、增殖和分化

  1.TI抗原对B细胞的激活TI抗原可单独激活B细胞。高浓度TI-1型抗原多克隆激活作用不通过B细胞SmIg,作用机制尚不清楚。TI—2型抗原可藉助与SmIg受体交联使B细胞活化,其机制是启动Ig介导的信号转送途径。

  2.TD抗原对B细胞的激活TD抗原对B细胞的激活需要CD4+TH细胞的积极参与,具有双信号特点。

  三、效应阶段

  此阶段主要包括激活的效应细胞和效应分子(抗体和细胞因子等)产生体液免疫和细胞免疫效应的过程。

  第三节 B细胞介导的体液免疫

  B细胞介导的体液免疫应答可由TI抗原或TD抗原诱发,体液免疫应答除包括上述三个阶段外,尚有其自身的特点。

  一、体液免疫应答的类型和特点

  体液免疫应答的类型与刺激抗原的类型有关。

  (一)TI抗原引起的免疫应答

  这类应答不需TH细胞辅助,绝大多数也不需要巨噬细胞参与,只产生IgM型抗体,无免疫记忆。但由于TI抗原在体内代谢很慢,可较长时间地刺激机体而使机体应答过程延长。

  (二)TD抗原引起的免疫应答

  这类应答需要巨噬细胞和T细胞的协作,先产生IgM,继之产生IgG或其他类型Ig。初次刺激后可诱导记忆性B细胞形成,相同抗原再次刺激可出现二次抗体应答(回忆应答)。

  二、抗体产生的一般规律

  各种类型的Ig在种系进化和个体发育中出现的先后,以及初次免疫应答与再次免疫应答中抗体的产生均有其规律。

  (一)个体发育中Ig产生的规律

  个体发育重复种系发育规律是生物学的普遍法则,Ig产生也是如此。Ig中最先出现的是IgM,在胚胎晚期胎儿已能合成。IgG可以通过胎盘,所以新生儿IgG含量最高,出生后3个月才开始自己合成,IgA在出生4~6月后才能合成。

  (二)初次应答和再次应答的规律

  根据抗原是初次还是再次进入机体,抗体产生也有其规律。当第一次用适量抗原免疫动物,需经过一定潜伏期才能在血液中出现抗体,且含量低,维持时间短,很快下降。这种现象称为初次免疫应答。若抗体下降期间再给以相同的抗原刺激,则抗体出现的潜伏期较初次应答明显缩短(因有记忆细胞),抗体含量大幅度上升,且维持时间长,这种现象称为再次免疫应答或回忆应答。免疫应答中IgM先于IgG出现。初次应答产生的抗体主要是IgM,此类抗体与抗原结合力低,为低亲和性抗体。再次应答则主要是IgG,为高亲和性抗体,对TI抗原刺激,因无记忆细胞存在,故只能引起初次应答。

  三、抗体介导的免疫效应

  抗体是介导体液免疫的重要分子。免疫应答的最终效应是将侵入机体的非己抗原加以清除,即排异效应。但抗体分子本身只具有识别作用,并不具有杀伤或排异作用,因此体液免疫的最终效应必须借助机体的其他免疫细胞或分子的协同作用才能完成。抗体效应在多数情况下对机体是有利的,但在某些情况下也可导致病理损伤。

  (一)中和作用

  针对细菌外毒素或类毒素产生的抗毒素能在体内外中和外毒素的毒性作用;针对病毒产生的中和抗体与游离的病毒结合后,可阻止病毒再感染易感细胞。

  (二)调理作用

  IgG类抗苗抗体与细菌菌体结合后,其FC段与吞噬细胞表面的FcγR结合,激活吞噬细胞的吞噬作用;IgG和IgM类抗体与相应抗原结合后可激活补体,再与补体的C3b形成抗原—抗体—C3b复合物,此复合物中的C3b与吞噬细胞表面的C3bR结合,也可促进吞噬细胞的吞噬作用。

  (三)溶细胞作用

  抗体介导带有抗原的靶细胞(或细菌)溶解,有两种方式:①补体依赖的细胞溶解作用:IgM和IgC1~IgG3与抗原结合,通过补体经典激活途径活化补体,最后将细胞溶解。②ADCC:抗体与靶细胞膜上的抗原结合,IgG类抗体的Fc段与巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等细胞上的FcγR结合,这些细胞裂解靶细胞。

  第四节 T细胞的介导细胞免疫

  T细胞介导的免疫效应有两种基本形式:一是受抗原刺激后致敏TC细胞介导的特异性细胞毒作用;二是迟发型超敏反应T细胞(TDTH)通过释放细胞因子,引起的以单个核细胞浸润为主的炎症反应。

  一、TC细胞介导的细胞毒作用

  细胞毒作用或称细胞介导的细胞毒作用。TC细胞介导的免疫应答是指激活的细胞毒性T细胞(TC)对带有特异性抗原的细胞或相应的靶细胞的直接杀伤作用。这种效应在抗病毒感染、同种异体移植排斥反应和抗肿瘤免疫中起重要作用。

  TC细胞杀伤靶细胞有以下几个特点:①预先由抗原诱导,活化的TC细胞可特异性杀伤携带内源性抗原的靶细胞而对其他细胞无损伤作用。②TC细胞的杀伤作用受MHC—Ⅰ类分子的限制。③TC细胞可连续杀伤靶细胞,其杀伤效率高。④TC细胞必需与靶细胞直接接触才有杀伤作用。

  TC细胞对靶细胞的杀伤主要有两种途径:攻击靶细胞细胞膜,诱发细胞溶解坏死和攻击靶细胞细胞核,诱发细胞程序性死亡。

  (一)释放穿孔素,诱发细胞溶解

  在此种杀伤途径中,成熟TC细胞识别抗原和MHC—Ⅰ类分子并被激活后,迅速和靶细胞贴近,两者细胞膜发生接触,但之间留有空隙。CTL胞浆中的裂解性颗粒藉助微管作用被集中在靠靶细胞的一侧,然后颗粒中的大分子内含物被释放至CTL和靶细胞间的空隙中,称为颗粒胞吐。内含物包括穿孔素、丝氨酸酯酶等。

  穿孔素是导致靶细胞溶解的重要介质。穿孔素以其前体形式(单体)存在于TC的胞浆颗粒中。当TC受靶细胞上的抗原刺激和TH细胞释放的IL-2及IL-5的作用而活化时,可引起细胞内游离Ca2+水平升高,促使颗粒降解而释出单体形式的穿孔素。释出的穿孔素随即进入细胞间隙,并在Ca2+的存在下迅速附着于靶细胞膜,嵌入细胞膜的双层磷脂中,不断形成不同孔径(50~160nm)的跨膜孔道,从而导致靶细胞膜去极化,使细胞外水分流人胞内,一些电解质和大分子物质流出胞外,最终使靶细胞溶解。对靶细胞进行攻击后的TC细胞仍完整无缺,经与裂解的靶细胞分离后,又可继续攻击其他靶细胞。一个TC细胞在几小时内可以杀伤数十个靶细胞。

  TC细胞溶解靶细胞过程可分为两个阶段:①效-靶细胞结合阶段:TC细胞的TCR与靶细胞表面的抗原-MHC-Ⅰ类分子复合体紧密结合,这是触发TC活化和释放溶细胞性介质的前提,该过程历时数分钟,须在37℃进行,且需要Mg2+存在。②靶细胞溶解破坏阶段:此阶段TC细胞对靶细胞造成不可逆的损伤,使靶细胞发生进行性溶解,此过程历时约一小时或更长时间,对温度变化敏感,需要Ca2+存在。

  (二)释放淋巴毒素,诱导细胞程序性死亡

  二、TDTH细胞介导的炎症反应

  抗原再次进入已致敏机体后48~72小时可出现由T细胞介导的兼有巨噬细胞参与的特异性炎症反应。由于此反应也是Ⅳ型超敏反应的主要表现,因此将介导该反应的T细胞称为TDTH。TDTH属于CD4+T细胞亚群,在体内以非活化的前体细胞(pTD)形式存在,当其表面抗原受体与靶细胞的抗原特异结合,并在活化TH释放的IL—2.4.5.6.9作用下活化、增殖、分化为效应TDTH细胞。TDTH细胞与靶细胞作用受MHC—Ⅱ类分子限制。TDTH的免疫效应是通过释放多种可溶性淋巴因子而实现的,主要引起局部的以单个核细胞浸润为主的炎症反应。

  激活的TDTH细胞可释放出多种可溶性蛋白质,总称为淋巴因子。因子是细胞免疫的主要介质,多数以非特异性的方式作用于其他细胞,表达多种功能以对巨噬细胞的作用最为重要。

  1.巨噬细胞移动抑制因子这是最早发现的淋巴因子之一。MIF属糖蛋白,分子量为20~40kD。在体外试验中,MIF可抑制巨噬细胞的移动,故在炎症反应或迟发型超敏反应时,MIF使局部巨噬细胞停留或聚集在炎症发生部位,从而增强吞噬杀菌的作用。

  2.巨噬细胞活化因子MAF具有与MIF相似的理化性质,能活化巨噬

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责任编辑:zhuzhenai

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